Новые молекулы точно поражают болезнетворные гены-мутанты

Блокирование активности одного воспалительного гена позволяет надеяться на открытие лечения болезни Хантингтона.​

Когда профессор Научного института им. Вейцмана в Реховоте Ривка Дикштейн начала изучать ген, регулирующий воспаленительные процессы, она не знала, что откроет новое, весьма перспективное направление к разработке лечения болезни Хантингтона.

Исследовательская группа проф. Дикштейн на отделении биомолекулярных наук Института Вейцмана работала над геном Spt5, который регулирует транскрипцию (копирование) ДНК для производства белков. Ученые обнаружили, что Spt5 играет ключевую роль в воспалительных процессах: в отличие от других воспалительных генов, эффект которых сказывается лишь через несколько часов или даже дней, этот ген вызывает быструю воспалительную реакцию уже через несколько минут.

Примерно в это же время другие ученые обнаружили еще одну функцию Spt5: роль, которую он играет в болезни Хантингтона, разрушительном наследственном заболевании, вызванном чрезмерным повторением сегмента ДНК в гене, называемом "гентингтин". Мутация гентинтина ведет к образованию аномального белка, который постепенно повреждает мозг, вызывая прогрессирующее падение неврологической функции и, в конечном итоге, смерть. Было обнаружено, что Spt5 связывается с партнерским белком, который, в свою очередь, способствует проявлению мутированной формы гентинтина. Проф. Дикштейн предположила, что применение препаратов, блокирующих активность Spt5, может предотвратить проявление мутантного гена, и таким образом, возможно, открыть новый подход к лечению болезни Хантингтона.

В рамках своего последнего исследования, итоги которого опубликованы в научном журнале «Molecular Cell», сотрудница группы проф. Дикштейн доктор Анат Бахат искала небольшие молекулы, которые могли бы остановить активность Spt5. Из 100 000 маленьких молекул были отобраны 18, которые непосредственно связываются с Spt5. Ген Spt5 кодирует большой белок с многочисленными точками связывания, и эти 18 молекул по-разному прикрепляются к белку. Некоторые из этих молекул блокировали все известные проявления активности Spt5, а часть - и это особенно интересно для исследователей - избирательно влияли только на отдельные аспекты деятельности этого гена. Так, две молекулы блокировали проявление мутированного гена гентингтина, не влияя при этом ни на нормальный гентингтина, ни на воспалительные гены, регулируемые Spt5.

Блокирующий эффект найденных израильскими учеными молекул уже подтвержден в экспериментах, выполненных на изолированных нейронах мыши. Если эти результаты будут в дальнейшем подтверждены исследованиями на живых животных, а затем и на людях, они могут привести к разработке препарата, который поможет лечить или даже предотвращать болезнь Хантингтона.

«Избирательное биологическое действие малых молекул может помочь нам заблокировать специфические аспекты активности Spt5, не затрагивая другие», - говорит проф. Дикштейн. «Эти молекулы могут помочь в разработке лекарств против воспаления и болезни Хантингтона, и служить инструментами для дальнейшего изучения функции Spt5».

Действительно, используя эти молекулы, группа проф. Дикштейн обнаружила новые, ранее неизвестные регуляторные функции Spt5. Оказалось, что этот ген участвует и в контроле за распространением клеток, и в управлении метаболическим гормоном, "следящим" за аппетитом и массой тела. Эти результаты открывают новые направления будущих исследований с весьма привлекательным практическим применением.

В состав исследовательской группы входили: Ор Лахав (отделение биомолекулярных наук), д-р Александр Плотников (Национальный центр персонализированной медицины им. Нэнси и Стивена Гранд) и д-р Дана Лешковиц (отделение основных медицинских структур) института им. Вейцмана.​

Источник: MFA
Фото: Профессор Ривка Дикштейн (слева) и доктор Анат Бахат | Weizmann Institute of Science